Pod względem fabularnym gra stanowi bezpośrednią kontynuację trzeciej części i jej akcja rozpoczyna się dokładnie tam, gdzie zakończyła się kampania "podstawki". Żądny władzy kosmita Zinyak przygotowuje swoją armadę do inwazji na Ziemię, pragnąć posiąść jej surowce i kobiety. Zagrozić realizacji jego planów może jedynie gang Third Street Saints. Dlatego obcy generał chcąc zagwarantować sobie zwycięstwo porwał przywódcę grupy (w tej roli występuje gracz) i uwięził go wewnątrz wirtualnej symulacji miasta Steelport. Ta komputerowa lokacja z pozoru przypomina pierwowzór, ale jednocześnie została tak zaprojektowana, aby uczynić naszego bohatera niewolnikiem. My oczywiście mamy zupełnie inne plany.
